Saat Susilo Bambang Yudhoyono (SBY) menjabat sebagai presiden, Mahendra Siregar ditunjuk sebagai wakil Menteri Perdagangan mendampingi Mari Elka Pangestu.
Dua tahun setelah itu (2011), Mahendra Siregar dipercaya untuk menjabat sebagai Wakil Menteri Keuangan.
Tahun 2013, Mahendra Siregar dipilih untuk menduduki posisi sebagai Kepala Badan Koordinasi Penanaman Modal (BKPM) sampai tahun 2014.
Bukan hanya di pemerintahan, Mahendra Siregar juga memiliki karier cemerlang di beberapa instansi.
Mahendra Siregar pernah menjabat sebagai Direktur Utama Indonesia Eximbank.
Kemudian Mahendra Siregar pernah menjabat sebagai komisaris di beberapa perusahaan seperti PT Dirgantara Indonesia (2003-2008), dan PT Aneka Tambang (2008-2009).***