Sama seperti dalam video game, Tommy tiba tepat waktu untuk menyelamatkan Joel tapi terlambat untuk Sarah yang meninggal di pelukan nya. Versi film dan video game sama, melompat 20 tahun ke depan.
Seperti dalam video game, Joel berada di Boston dan bertahan hidup bersama rekannya, Tess. Versi film lebih berfokus pada keputusasaannya meninggalkan zona karantina dan menemukan saudaranya, Tommy.
Baik dalam video game maupun film, Ellie enggan pergi bersama Joel dan Tess. Meskipun terinfeksi, dia belum berubah menjadi salah satu clicker yang mematikan beberapa minggu setelah digigit. Menunjukkannya kebal dan bisa menjadi kunci vaksin.
Di episode 2 The Last of Us, Joel, Ellie, dan Tess keluar dari zona karantina Boston ke Massachusetts State House. Selama perjalanan ke Gedung Negara ada yang terinfeksi.
Baca Juga: Tes Psikologi: Kacamata yang Dipakai atau Disukai Mengungkap Banyak Hal Tentang Karakter Diri
Yang mengganggu seseorang dapat memicu respons dalam mil jauhnya, mengingatkan mereka ke lokasi seseorang. Ini adalah aspek baru dari film yang tidak ada dalam video game.
Di episode 3, The Last of Us memperkenalkan Bill dan Frank. Di dalam video game, hanya Bill yang diperkenalkan.
Versi film memberikan cerita latar untuk Bill dan kekasihnya Frank, bagaimana keduanya bertemu dan jatuh cinta. Hubungan mereka hanya diisyaratkan di dalam video game.***