Ryan Reynolds akan kembali memerankan Deadpool dan Hugh Jackman akan kembali sebagai Wolverine, meski dia mengatakan bahwa dia tidak mau memperpanjang masa perannya.
Film ini akan menampilkan Leslie Uggams dan Karan Soni dari franchise sebelumnya, serta Emma Corrin dan Matthew Macfadyen dalam peran yang dirahasiakan.
Deadpool 3 dilaporkan akan berhubungan dengan multiverse dan Time Variance Authority dari serial Loki dan Mobius yang diperankan Owen Wilson juga akan muncul di dalamnya.***